一般情况：患者饶女士，34岁，因“婚后未避孕未孕7年”就诊我院。年11月初婚，夫妻同居，性生活正常未避孕未孕至今7年。年10月于我院行IVF治疗，获卵20枚，成胚11枚，因宫腔积液、子宫内膜菲薄全胚冷冻。人工周期解冻移植多次因出现宫腔积液而取消周期，遂于年11医院行双侧输卵管离断术。术后宫腔积液再次出现，积液抽吸为透明果冻样粘液，镜下为无结构液体，抽吸后积液可再次出现。第一次左氧氟沙星静脉抗炎治疗后宫腔积液减少，后效果不明显，黄体酮转化内膜后积液可消失。年7月人工周期解冻移植胚胎2枚，未妊娠，此次治疗方案：阿司匹林+美卓乐+纷乐+甲强龙+格乐力+左氧氟沙星静点抗炎。现拟再次FET。
月经史：14岁初潮，量少，色黑，反复发生“闭经”经治疗后月经复潮，5-6/30天，经量少，咖啡色，无痛经。
婚育史：27岁初婚。配偶体健。G0P0。
既往史：①年医院行宫-腹腔镜联合下卵巢打孔+附件囊肿切除+宫腔粘连分离+上环术，术后2周发现环脱落，再次上环，宫腔及避孕环粘连，手术取环同时分离宫腔粘连；②25岁（年）患肺结核伴胸腔积液，经治疗痊愈，至今未再发病。③年再次因继医院行宫腔镜下粘连分离术，术后经量明显增加，色红；④年3月解冻医院复查宫腔镜，子宫内膜菲薄，宫腔形态未见异常。
过敏史：无。
家族史：无特殊情况，家族无不良孕史。
风湿免疫相关症状：无。
平时生活习惯：无烟酒史等不良嗜好，作息规律。
实验室检查:
内膜病理：
(1)-3-18内膜病理(3管)：①破碎的分泌状态子宫内膜;②粘液及渗出物中见破碎的分泌状态子宫内膜;③粘液及渗出物中见破碎的宫颈内膜及子宫内膜腺体。
免疫组化：①CD38：腺体(—)，间质(—);②CD：腺体(—)，间质(—);③CD34：间质28支/HPF;④CD57：腺体(+)，间质(—)。
(2)-9-7病理：少许增殖状态子宫内膜;
免疫组化：①CD38：腺体(—)，间质(+)20/HPF;②CD：腺体(—)，间质(—);③CD34：间质28支/HPF;④CD57：腺体(+)，间质(+)5个/HPF。
特殊染色：抗酸染色(—)，未找到抗酸杆菌
诊断及治疗初步诊断：①原发不孕；②宫腔粘连分离术后；③子宫发育不良；④双卵巢打孔术后；⑤双侧输卵管离断术后；⑥陈旧性胸膜结核。
第一次FET治疗方案：①FET前治疗方案：阿司匹林+纷乐+美卓乐+维生素B6+VB12+活性叶酸+辅酶Q10+VC+生长激素；月经来潮口服左氧氟沙星＋甲硝唑抗炎；②-6持续宫腔积液，给予抗炎治疗，月经干净后第三天开始宫腔灌注“替硝唑+地塞米松+吉赛欣”，约3-4次;③-7人工周期FET，增殖早期宫腔灌注2次；方案：阿司匹林+美卓乐+纷乐+甲强龙+格乐力+左氧氟沙星静点6天抗炎，移植优胚2枚，未妊娠。
待讨论问题1.患者子宫发育不良宫腔镜治疗后是否适宜移植？
2.患者的宫腔粘连发生的原因？
3.持续宫腔积液的原因？
4.针对患者子宫内膜菲薄和持续宫腔积液的治疗对策？
讨论1.蔡珠华(妇产科主任医师)：
该患者20岁无妊娠病史时出现反复发生“闭经”经治疗后月经复潮，宫腹腔镜检查发现宫腔粘连，宫腔粘连常见于宫腔操作史，比如人工流产，产后刮宫等，其次是宫腔感染史，比如子宫内膜结核。该患者第一次行宫腹腔镜手术时候无妊娠和流产病史，结合在25岁的时候发现胸膜结核，故高度怀疑子宫内膜结核。夏恩兰教授一篇文章对36例子宫内膜结核总结发现它的临床表现是以继发性闭经为主，36例患者经过宫腔镜治疗后，有20例尝试自然受孕均未成功，7例患者做IVF-ET，共18个周期，有2例受孕，均流产。11例内膜过薄不具备做IVF的条件。结核损伤内膜的基底层，恢复较困难，妊娠非常困难。子宫内膜结核潜伏期很长，且常无自觉症状，结核所引起的宫腔损害一般是不可逆的，即使结核痊愈，受孕的机会也很小。但也不是完全没有希望，3年前我接诊过一位内膜结核患者，内膜受结核侵犯明显，宫腔镜术后考虑受孕几率极低，且卵巢功能很差，只有一个胚胎，移植后受孕，现妊娠18周。该患者最近出现顽固宫腔积液，性状为胶冻状，考虑是否存在继发的宫腔感染，常见的有支原体、衣原体感染，特点是胶冻样白带，患者是否在结核基础上合并子宫内膜炎。该患者体重超标，空腹胰岛素升高，有卵巢打孔术史，考虑PCOS诊断明确。内分泌异常合并免疫因素，可以通过调节去解决，但是子宫内膜的损害是不可逆的，解决方法很少，对该患者，如果经过多次治疗，包括宫腔灌注、氧氟沙星治疗，移植还是失败的话，建议放弃妊娠，放弃试管，寻找代孕可能是更好的选择，如果以后经过调节、治疗，且本身放松了，也有受孕的希望，但是机率较低。
2.张慧君(风湿免疫科主任医师)：
从患者病史中可以看到年20岁时发现继发闭经做了卵巢打孔+附件囊肿+宫腔粘连分离术，并没有说继发于什么原因，当时就有宫腔积液。年25岁时查出肺结核、胸腔积液，也没有追溯与年的继发闭经是否相关。直到年，年的几次宫腔粘连术及双输卵管离断术，都一直有宫腔积液。辅助检查结果：血沉高和C反应蛋白增高都意味着有感染因素，包括结核感染和免疫炎症，前者有病史支持，加之曾用左氧氟沙星有效，本身左氧氟沙星也有抗结核杆菌的作用。Th2减低，NK增高也提示有免疫炎症存在。总之宫腔积液跟感染有关系。需要进一步做?-干扰素释放试验（IGRA）找到潜在结核感染证据，给予规范抗结核治疗3-6个月，观察宫腔积液是否有好转。本患者因有感染因素又反复宫腔创伤性操作造成宫腔粘连，宫腔粘连可能导致积液，形成恶性循环。针对源头进行治疗后，还是有受孕的可能。3.汪丽萍(生殖科主任医师)：该患者病史特点：原发性不孕、陈旧性胸膜结核肺结核病史、继发性闭经、子宫内膜菲薄、反复宫腔积液、反复移植失败(RIF)，应高度怀疑是生殖系统结核。继发性闭经最常见的原因是宫腔因素，宫腔因素中比较常见的是子宫内膜粘连，子宫内膜结核。该患者患者婚前结核史，容易导致女性生殖器结核，如输卵管结核，子宫内膜结核。生殖器结核，以输卵管结核最常见，90%以上没有明确的结核病史，典型表现为输卵管串珠状改变，不典型表现为输卵管黏连扭曲，输卵管梗阻，输卵管积液。其次，子宫内膜结核在临床上也较常见，临床表现为子宫内膜黏连，子宫内膜菲薄，继发性闭经，RIF为主。生殖系统结核，活检病理确诊率，50%。盆腹腔积液结核培养阳性率低下，约1%-2%左右，绝大多数不典型。另外，宫腔积液有三大原因，第一，输卵管积液，炎症积液倒灌至宫腔；第二，宫腔粘连，子宫内膜瘢痕憩室(患者无剖宫产史)；第三，子宫内膜异位至肌壁间即腺肌病，有窦道通至内膜，有的不典型EMS需要宫腹腔镜下才能看到。宫腔镜下表现为小岛状，有凹陷，容易在促排卵过程中出现宫腔积液，尤其是促超排卵，雌激素达到一定高度时会诱发VEGF释放，整合素、粘蛋白，水通道蛋白等异常，相当于血管漏，输卵管粘膜、子宫内膜血管通透性增加，出现输卵管积液和宫腔积液。建议该患者增加腹腔镜检查术，防止单纯宫腔镜下内膜活检漏诊。若腹腔镜下：盆腔黏连，输卵管卵巢黏连，输卵管积液，结合患者原发不孕，结核病史，反复移植失败，输卵管积水，宫腔粘连，宫腔积液，基本上，可以确诊生殖器结核。同时，建议复查CA、CA，排除子宫内膜异位症，内异症患者容易合并感染，比如结核，HPV感染，容易合并免疫异常，比如TPO抗体、ANA阳性等。建议规范结核治疗1.5年，部分患者有良好的妊娠结局。如果结核导致内膜瘢痕化，抗结核治疗后依然改善不明显，受孕成功率不高，必要时考虑代孕。总之，该患者需要进一步排除结核，排除EMS，规范治疗。4.王海燕(生殖科主任医师)：
宫腔积液可能有炎症的关系、子宫解剖的关系等。结合工作经验，谈几点体会。第一种情况，对于瘢痕子宫的患者，即有子宫手术或是剖宫产手术史的患者，瘢痕切口处容易形成憩室，憩室会合并积液，可能发生在既往月经血流出不完全，导致积聚在憩室内，这种情况在做胚胎移植，准备子宫内膜时，在超声下经常会发现合并憩室下面流出道中与宫腔相通，里面有少量积液。第二种情况，FET人工周期准备内膜时，可能会出现积液增加，雌激素用量偏高时，发生宫腔积液的几率会高一点，但这种患者既往也有异常情况，大部分患者不会因为激素替代周期而导致积液。激素替代周期有两种方式，一般是补佳乐，每天4-6片，血液中雌激素水平可达pmol/L，选用芬吗通准备内膜时，体内雌激素水平会偏高，最高可达-0pmol/L，血液中的高雌激素状态会使子宫腔内出现积液的几率增加。第三，宫腔灌注时机的选择问题，如果在子宫内膜转化的前一两天还在继续宫腔灌注，有些吸收不好可能会导致宫腔积液的残留。第四，阿司匹林的应用时机，对于容易出现宫腔积液的患者，在刚刚开始准备内膜时，我会选择阿司匹林，当转化内膜之前3-5天停用阿司匹林，应用阿司匹林可能导致宫腔积液增加。对于该患者有几点问题：①该患者年因继发闭经行宫腹腔镜探查，同时实施卵巢打孔术，患者有PCOS病史？②患者患胸膜结核后月经量如何？如果有月经改变，会怀疑结核累及盆腔、生殖器。③患者年行双侧输卵管离断术指征是什么？④患者FET前行宫腔灌注原因？内膜形态、血流如何？⑤患者是否行T-SPOT检测？如为阳性，可进行3-6个月的抗结核治疗之后再考虑移植。子宫发育不良是否适合胚胎移植？子宫发育不良的诊断，对于月经不规律的患者，如果长期闭经，子宫会逐渐变小，可以通过激素替代周期，改善子宫的营养状况，经过3-6个周期，甚至1年的治疗，使子宫发育良好，可以做移植。该患者行宫腔粘连手术、双侧输卵管离断术，原发不孕，既往无盆腔感染史，是否和胸膜结核相关，可能结核已经感染到生殖器。子宫内膜生长不均时，容易出现积液。对宫腔积液的处理，激素准备内膜时，适当减少雌激素的用量。我有一例患者反复出现宫腔积液，使用补佳乐准备内膜，未用阿司匹林，实施宫腔灌注，应用C-GSF，转化内膜前宫腔积液消失，移植成功怀孕。
5.王蔼明(生殖科主任医师)：
临床上经常遇到原发不孕，伴子宫发育不良的患者，该患者可能有原发性的子宫内膜炎，导致了宫腔粘连，往往子宫会小，所以子宫发育不良诊断有待确定。该患者考虑宫腔粘连导致的子宫偏小，人工周期子宫能否变大？该患者要注意宫腔镜下内膜的活性，是否有内膜的腺体、内膜的血运、是否有纤维化、角部的开放程度、有无输卵管开口。宫腔积液区分生理性和病理性，生理性的是子宫过度前倾、位置异常、宫颈口有狭窄，早中晚卵泡期会有一些宫腔液，黄体中期即窗口期有孕激素作用的情况下，液体会自动消失。还有一种生理性的是促超排卵大量雌激素可导致VEGF的变化，包括OHSS时的胸水、腹水，可能有相关性，内膜比较脆弱的，曾经是宫腔粘连术后的，或曾经是炎症的，在大剂量雌激素影响下，会产生积液。有的患者虽然看到了积液没有处理，仍自然受孕或移植成功，应该属于生理性积液。最常见的病理性积液是宫腔粘连术恢复期的积液，如果为长内膜阴道使用雌激素，大剂量的雌激素容易出现积液，所以生长内膜要给生理剂量的雌激素，自然周期一个优势卵泡正常雌激素应该是-pg/ml，该患者人工周期的雌激素剂量是多少？阴道上芬吗通0.5mg血中雌激素水平会达到0pg/ml，超生理剂量，如果内膜又脆弱，有炎症或是宫腔粘连分离术后内膜薄，就容易出现积液。所以我们在做人工周期或是宫腔粘连分离术后长内膜时，雌激素的水平非常重要，剂量偏大可能腺体和间质发育不同步，间质发育更好，内膜回声强，厚度反而薄。反复宫腔积液还有一个原因是内膜炎，该患者诊断结核可能有点过，做一个好的宫腔镜看是否有结核病灶，可能处于结核恢复期，结核可能会侵犯到基层，使内膜修复能力丧失，但结核患者宫腔受累只是一部分，所以有很多结核患者，判断是否有结核活动，如果全身没有结核活动，内膜病理没有结核，不建议做抗结核治疗，只是帮助她内膜生长修复。所以对于结核患者肉眼下看到活性内膜，即有腺体的内膜，促进其生长，清理掉其他纤维化的组织，这是宫腔镜手术的关键点，帮助其内膜恢复。建议该患者做一个详细的宫腔镜，通过宫腔镜做一个内膜的判断，现在内膜是什么性质？处于结核的哪个阶段？对内膜恢复的期望，通过宫腔镜可以做出判断。宫腔粘连术后的积液很常见，我倾向自然周期，不能说芬吗通一定会增加积液的增加，主要看人工周期雌激素如果是生理剂量的，就不会出现很明显的积液。如果生理剂量下也出现积液，可能是内膜炎症，要规范治疗内膜炎，首选多西环素2周，或根据内膜菌群选择用药，或左氧氟沙星0.5g加甲硝唑。如果经过系统抗炎治疗，内膜仍有积液，要做宫腔镜判断。单层内膜达到3mm，不是强回声，反复抽液，给足抗生素，黄体期转化内膜厚度够，积液接近消失，移植也会成功，因为少量积液放弃移植也不合理，前提是做一个好的宫腔镜。6.黄胜春(妇产科副主任医师)：
该患者原发性不孕，继发性闭经，既往2次的内膜取样，免疫组化，排除了内膜炎，至于目前是否还存在结核，建议查T-SPOT，如为阴性，结合内膜抗酸染色阴性，可排除结核，不建议做抗结核治疗。对于反复宫腔积液，结合超声，考虑存在宫腔粘连。那为么会反复出现宫腔粘连和闭经？第一：考虑与内分泌相关，该患者超重、泌乳素轻度升高，胰岛素抵抗、卵巢打孔手术史，考虑有PCOS，长期排卵障碍可导致闭经，长期闭经可导致子宫发育不良。该患者目前窦卵泡数少，是否与当初的卵巢打孔相关？继而出现了卵巢功能衰退，建议复查AMH。第二、是否存在PAI-1基因的突变？该基因突变不仅与流产相关，还会导致组织纤维化，EMS发生率，宫腔粘连发病率高于普通人群，建议做PAI-1基因筛查，如果有这样的问题，建议提前抗凝、抗氧化治疗。此外建议复查宫腔镜检查确定是否有结核改变，排除了结核以后，对于宫腔粘连的处理，建议用冷刀分离，对于纤维化、肌性粘连的地方可以用“犁田法”处理，术后建议放COOK球囊支架、辅助用小剂量的雌激素、阿司匹林、-2（改善子宫血流，增加内膜活性），结合一些中医方法，比如艾灸、针灸、补肾活血的中药方剂，以及盆底康复等手段，促进内膜生长，可能有怀孕的机会。7.熊丽桂(风湿免疫科副主任医师)：
患者患结核之前就出现宫腔积液，我赞同是生理性的。现在子宫内膜结核不能完全排除，子宫内膜活检不可能大面积去取样，且检验方法特异性不高，活检阴性不能排除结核。活检提示内膜有慢性炎症的表现，长期炎症刺激会使内膜纤维化，对正常宫腔液体吸收能力减弱，导致宫腔积液。是否该患者有雌孕激素不平衡，雌激素虽然正常，但是孕激素分泌不足，导致宫腔积液。宫腔粘连的原因包括长期慢性炎症、多次清宫史，患者是否隐瞒人流病史？8.钊文菊(生殖科主任医师)：
该患者子宫内膜炎明显，可以是结核、雌激素过度激活等导致。排除结核、子宫内膜异位症后，针对药敏试验，口服或是宫腔灌注抗生素。患者雌孕激素不平衡，可以排卵后加用10天左右的孕激素治疗。患者宫腔反复粘连，考虑内膜纤维化、瘢痕形成，生理性积液吸收困难，可用孕激素保护内膜。9.张育红(风湿免疫科副主任医师)：患者已行双侧输卵管离断术，存在宫腔粘连、内分泌异常、免疫异常、肥胖等多种妊娠不良因素，改善以上不良因素后，可能有机会受孕。宫腔粘连发生的原因：术前可能与子宫发育不良宫腔容积缩小、子宫内膜炎症相关；炎症包括非特异性炎症和常见感染包括结核感染，既往患者有明确的结核病史、进一步完善检查排除结核菌导致的宫腔感染，这种感染导致的宫腔粘连分离手术效果欠佳；建议先采用非侵入性操作排查，必要时完善宫腹腔镜检查。术后出现的宫腔粘连不能排除手术因素。宫腔积液需考虑感染、结核、肿瘤、免疫等因素，持续宫腔积液是多方因素作用，首先炎症包括慢性非特异性炎症(免疫相关)，查内膜病理：CD57在腺体、间质均有表达，外周血NK细胞异常，免疫异常介导局部凝血异常等；其次病理虽排除了肿瘤，必要时反复做相关检查、排除恶性病变，完善肿瘤标志物、必要时内膜多次活检；另外要重视内分泌因素，长内膜时长期应用雌激素过多导致内膜腺体过度分泌，高胰岛素水平又强化雌激素的作用，后期治疗注意激素的平衡。慢性炎症排查免疫因素建议完善非典型抗磷脂抗体，患者有结核病史、有肿瘤潜在风险，后期免疫调节治疗建议使用免疫球蛋白，不建议用生物制剂尤其单抗类。针灸、姜疗配合温阳利湿的中药等中医传统治疗可调节神经内分泌、改善宫腔积液及内膜薄等；减重、改善胰岛素抵抗，调整免疫凝血，调理月经周期，才有希望受孕。责任编辑：谢霓如需更多服务，请联系韵依管家推荐阅读
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